MAMMAKARZINOM

Mit jährlich 70.000 Neuerkrankungen in Deutschland führt Brustkrebs die traurige Statistik der häufigsten Krebsarten bei Frauen an. Ca. 17.850 Frauen sterben jedes Jahr an der heimtückischen Krankheit. Derzeit erkrankt eine von acht Frauen im Laufe ihres Lebens an Brustkrebs. Dabei steigt das Risiko mit zunehmenden Alter. Jüngere Frauen sind nur selten betroffen, erst ab dem 40. und besonders ab dem 50. Lebensjahr erhöht sich das Risiko, um ab dem ca. 70. Lebensjahr wieder abzusinken. Das mittlere Erkrankungsalter für Brustkrebs liegt mit ca. 64 Jahren einige Jahre unter dem Durchschnitt aller Krebserkrankungen, wobei jede vierte Betroffene jünger als 55 Jahre und jede Zehnte jünger als 45 Jahre alt ist. Die Zahl der Sterbefälle sinkt seit einigen Jahren, und dieses trotz steigender Rate an Neuerkrankungen (1, 2). Das primäre Mammakarzinom ist heute erfolgreicher behandelbar als je zuvor – mit gezielteren und oft weniger belastenden Methoden.

Anders sieht es jedoch aus, wenn bereits eine Metastasierung vorliegt. Wenigstens ein Drittel der Frauen mit operablem Mammakarzinom bekommt Fernmetastasen trotz adjuvanter Chemotherapie, hormoneller- oder Strahlenbehandlung (3). Die mediane Überlebenszeit dieser Frauen, wenn sie auf Hormontherapie nicht mehr ansprechen und Rezeptor negativ sind, liegt bei etwa 2 Jahren und weniger als 5 % überleben die 5-Jahresgrenze (4). Bei triple-negativen Mammakarzinomen mit Lungenmetastasen ist die Überlebenszeit weitaus niedriger. Diese Patientinnen sind oft inoperabel und sprechen auf systemische Chemotherapie meist nicht an. Das metastasierte Mammakarzinom gilt per se als unheilbare Erkrankung, unabhängig von Faktoren wie Rezeptorstatus, Metastasierungsmuster, Tumortyp oder Vorbehandlung. Einzelne Faktoren wie guter Allgemeinzustand, langes rezidivfreies Intervall mit spätem Auftreten von Metastasen, rein ossäre Metastasierung oder Hormonrezeptorpositivität sprechen für eine etwas günstigere Prognose und es empfiehlt sich zunächst nur eine endokrine Therapie.

Im Gegensatz dazu ist in Fällen mit aggressivem Wachstum viszeraler Metastasen und sichtbarer rascher Tumorprogression eine Polychemotherapie indiziert. Ungeachtet besserer oder schlechterer Prognosefaktoren ist die Gesamtprognose jedoch infaust. Somit kommt dem Zugewinn an lebenswerter Überlebenszeit die größte Bedeutung zu, wie etwa bei antihormonell behandelten hormonrezeptorpositiven Patientinnen mit wenig progredienter Metastasierung.

Die regionale Chemotherapie in Form der intra-arteriellen Infusion hat den Vorteil der Anflutung des Zytostatikums in höherer Konzentration und damit einer erhöhten Gewebeaufnahme im Zielgebiet mit daraus resultierender stärkerer Wirkung am Tumor (first-pass-effect). Niedrige Zytostatikakonzentrationen im venösen Abfluss aus der Tumorregion und damit reduzierte systemische Toxizität garantieren durchwegs sehr gute Lebensqualität.

Beim Brustkrebs ist in den letzten Jahren und Jahrzehnten eine zunehmende Tendenz zur Brusterhaltung zu verzeichnen: Die operative Entfernung lediglich des Tumorknotens wird mit Chemotherapie und Bestrahlung kombiniert. Die Chemotherapie wurde dabei eingesetzt um den Tumor zu verkleinern und damit auch den chirurgischen Eingriff gering zu halten. Eine eindrucksvolle Verkleinerung eines primären Brustkrebses mit systemischer Chemotherapie ist jedoch ein langwieriges Verfahren, welches nicht selten von starken Nebenwirkungen begleitet ist.

Abb. 1: End-zu-Seit Implantation des Port-Katheters in die A. subclavia

Die Therapie bestand aus sechs Zyklen mit den Zytostatika Mitomycin, Adriamycin und Cisplatin in jeweils vierwöchigen Abständen. Bei 34 der 53 Patientinnen war der Tumor schon vor der intra-arteriellen Therapie (IAC) entfernt worden, bei 19 der 53 Patientinnen wurde eine neoadjuvante Chemotherapie durchgeführt und der Resttumor nach drei Therapiekursen unter Erhaltung der Brust lokal entfernt.

Tabelle: Downsizing von Primärtumoren nach 3 Zyklen der Subclavia-Infusion (SAI).

Für die Patientinnen selbst von wesentlicher Bedeutung, war die im allgemeinen sehr gute Lebensqualität bei erhaltener Leistungsfähigkeit und sehr selten, und dann nur geringfügig auftretendem Haarausfall. Die meisten Patientinnen waren zwischen den Behandlungszyklen voll arbeitsfähig. Die einzigen Nebenwirkungen waren Hautrötungen oder Erscheinungen, ähnlich wie nach Strahlentherapie, in 4% der Fälle. Die lokale Rezidivrate, lag nach 16 Jahren Nachbeobachtungszeit nur bei 17%. Im gleichen Zeitraum waren nur 7 der 53 Patientinnen verstorben, was heißt, dass nach diesem langen Zeitraum die mediane Überlebenszeit von 50% noch lange nicht erreicht war.

In einer im März 2019 in Updates in Surgery veröffentlichten retrospektiven Beobachtungsstudie in Kooperation mit der Universität L’Aquila und dem Nationalen Krebsinstitut Mailand (Fondazione IRCCS Istituto Nazionale Tumori Milano), mit 162 Patienten mit fortgeschrittenem metastasierten Mammakarzinom, wurde mit der regionalen Chemotherapie in Form der isolierten Thoraxperfusion eine mit den Daten anderer Krebsregister nahezu gleiche Überlebenszeit erreicht (Gesamtansprechrate bei ITP von 65,52 %).

Ergebnisse kompakt

Lungenmetastasen und Thoraxwandrezidive treten meist nicht nur im Versorgungsgebiet einer Arterie auf, sondern auch außerhalb dessen. Durch spezielle, sogenannte “Stopflow“ Kathetersysteme welche über die Leistengefäße eingeführt werden, gelingt es mit geringem Aufwand den gesamten Thorax einschließlich der Lungen zu isolieren und Zytostatika in hoher Konzentration arteriell über die Aorta zu verabreichen. Die unmittelbar darauffolgende Chemofiltration senkt die systemischen Zytostatikaspiegel weitgehend, sodass bei reduzierter WHO I – II Toxizität die Lebensqualität kaum beeinträchtigt wird.

Ansprechraten von Thoraxwandrezidiven und Lungenmetastasen unterscheiden sich kaum. Sie liegen konstant über 70 % mit 25 % Komplettremissionen wobei einzuschränken ist, dass vorbestrahlte Thoraxwandrezidive bei denen die Bestrahlung länger als 6 bis 8 Monate zurückliegt, in Folge der Strahlenfibrose mit reduzierter Blutversorgung kaum bis gar nicht mehr ansprechen.

Die isolierte Thoraxperfusion mit Chemofiltration ist ein zweistündiger Eingriff und wird unter Vollnarkose protokollgemäß in vier Zyklen in vierwöchigen Abständen durchgeführt. Ist nach dem ersten Zyklus kein eindeutiges Ansprechen festzustellen, so wird das Therapieschema gewechselt. Spricht der Tumor auch daraufhin nicht an, so wird die Behandlung nach zwei Zyklen eingestellt. Die Mehrzahl der Patientinnen ist im fortgeschrittenen Stadium und pulmonal diffus metastasiert.

Das Wirkprinzip ist leicht erklärt: Bei der regionalen Chemotherapie werden die Zytostatika unmittelbar in die Blutgefäße, die den Tumor und seine Umgebung versorgen, verabreicht. Dort entfaltet sie durch die hohe Wirkkonzentration die unmittelbare Wirkung am Tumor. Wie bei der systemischen Chemotherapie gelangen auch bei der RCT Zellgifte in den Blutkreislauf, jedoch zu gering um den Patienten zu schädigen oder größere Nebenwirkungen zu verursachen. Je nach Art, Größe und Metastasierung eines Tumors wird eine bis zu 10-fache, in schwierigen Fällen auch bis zu 70-fache, Zytostatikakonzentration erreicht.

Für den Gesamtorganismus bestehen trotzdem weitaus weniger Nebenwirkungen als bei einer herkömmlichen Therapie, da mit Hilfe der systemischen Entgiftung, der sogenannten Chemofiltration, das Blut im Anschluss an jeden Eingriff gereinigt wird. Dementsprechend kommt es hier auch zu wesentlich geringeren gesundheitlichen Belastungen für Betroffene. Dies trifft beim Mammakarzinom insbesondere bei der Behandlung von Lungenmetastasen mittels der Technik der isolierten Thoraxperfusion zu.

Zur regionalen Chemotherapie von Lebermetastasen des Mammakarzinoms wurden bislang keine evidenzbasierten Daten publiziert, da das Mammakarzinom als potenziell systemische Erkrankung gilt und damit vorneweg die Indikation zur systemischen Therapie besteht. Das Problem dabei ist nur, dass Lebermetastasen sehr lebensbedrohend sein können und mit einer lokalen Zytostatikaexposition, wie sie bei systemischer Therapie erreicht wird, nur schwer zu beeinflussen sind – und wenn, dann unter Inkaufnahme sehr starker Toxizität. Da Lebermetastasen des Mammakarzinoms meist diffus und in größerer Zahl auftreten, eignet sich zur Induktionstherapie am besten die intraarterielle Infusion oder auch Transarterielle Chemoembolisation der Leber (TACE), welche angiographisch oder über chirurgisch platzierte Portkatheter durchgeführt werden. Mit geeigneten Ballonkathetertechniken der isolierten Oberbauch- oder abdominellen Perfusion können regionale Lymphgebiete und peritoneale Herde einer gesteigerten Wirkkonzentration ausgesetzt werden.

Regionale Anwendungen der Chemotherapie beim metastasierten Mammakarzinom sind, gleichwohl sie in den wenigen bislang vorliegenden Studien sehr gute Ansprechraten und auch Überlebenszeiten bewirkt haben, noch nicht weit verbreitet und praktiziert. Ihr Vorteil ist die geringere Toxizität und Erhaltung der Lebensqualität bei einer Tumorerkrankung welche derzeit nicht heilbar ist. Weitere Studien mit dem Ziel in der Behandlung des metastasierten Mammakarzinoms bei beschränkter Lebenserwartung zumindest die Lebensqualität wiederherzustellen und zu erhalten sind erforderlich und im Gange.

Hintergrund:

Rezidivierter, inoperabler, triple-negativer Brustkrebs ist eine herausfordernde Erkrankung, für die es nur wenige Behandlungsmöglichkeiten gibt. Vor allem das Vorliegen inoperabler Tumormassen bedarf einer Behandlung, die zu einer schnellen Tumorschrumpfung führt. Dabei müssen systemische Nebenwirkungen für Patient:innen, die von vorangegangenen Behandlungslinien erschöpft sind, vermieden werden. Die reversible Elektroporation hat sich bei Brustkrebs als wirksam erwiesen, wenn sie mit systemischem Bleomycin und/oder Cisplatin kombiniert wird. Um die lokale Wirkung zu verstärken und die systemischen Nebenwirkungen zu reduzieren, haben wir die reversible Elektroporation mit einer regionalen Chemotherapie kombiniert.

Material und Methoden:

Patientinnen mit fortgeschrittenem metastasiertem und rezidiviertem Brustkrebs erhielten eine regionale Chemotherapie mittels intraarterieller Infusion und isolierter Thoraxperfusion in Kombination mit perkutaner reversibler Elektroporation. Das Ansprechen des Tumors wurde mittels CT-Kontrolle beurteilt und zudem zirkulierende Tumorzellen vor und 24 Stunden nach der Behandlung gezählt.

Einführung 

Die Behandlung von Brustkrebs ist gut etabliert, mit spezifischen Ansätzen für verschiedene Subtypen. Hormonrezeptor-positiver Brustkrebs hat eine gute Prognose mit einer 10-Jahres-Überlebensrate von 85–90% bei frühzeitiger Diagnose. Für HER2-positiven Brustkrebs wurden die Behandlungsmöglichkeiten durch gezielte HER2-Therapien und Antikörper-Wirkstoff-Konjugate erheblich verbessert. Triple-negativer Brustkrebs (TNBC), der etwa 15% der Fälle ausmacht, ist unabhängig von Hormonrezeptoren und HER2 und spricht daher nicht auf entsprechende Therapien an. Das gilt v.a. für fortgeschrittenen TNBC, wo die Überlebensraten nur 8–13 Monate betragen.

Einige Patientinnen mit metastasiertem Brustkrebs benötigen systemische Behandlungen. Bei Erschöpfung durch mehrere Therapiezyklen kann dabei eine lokoregionale Behandlung von schmerzhaften oder lebensbedrohlichen Metastasen sinnvoll sein. Schnell wachsende Rezidive des Primärtumors, insbesondere wenn sie groß sind oder mit Ulzerationen oder Blutungen verbunden, können starke Schmerzen und psychische Belastungen verursachen. Diese Tumoren sprechen oft nicht mehr auf systemische Chemotherapien an.

Reversible Elektroporation, bei der mittels elektrischer Spannungen Tumorzellen durchlässiger für Medikamente gemacht werden, zeigt bei Brustkrebs vielversprechende Ergebnisse. Diese Methode wird typischerweise mit einer systemischen Chemotherapie kombiniert. Eine regionale Chemotherapie kann im Vergleich dazu die lokale Wirkstoffkonzentration und -effizienz maximieren und die systemischen Nebenwirkungen minimieren.

Die vorliegende Arbeit setzte erstmals eine Kombination von reversibler Elektroporation mit arterieller Infusion und isolierter Perfusion für die Therapie des rezidivierten, inoperablen TNBC ein. Es wurden Machbarkeit, Sicherheit und lokale Effekte untersucht, einschließlich möglicher Risiken wie einer erhöhten Metastasierung durch zirkulierende Tumorzellen.

Patienten und Behandlungen:

• Die Patientinnen hatten chemoresistente oder lokal rezidivierende Brustkrebserkrankungen im FIGO-Stadium III/IV und ein Durchschnittsalter von 51 Jahren. 12 Patientinnen hatten TNBC und 2 waren resistent gegen eine Anti-Hormontherapie.
• Die mittlere Größe der behandelten Läsionen betrug 7,6 cm (SD 3,3 cm). Fünf Patientinnen hatten ulzerierte Läsionen, acht Patientinnen hatten Fernmetastasen.
• Fernmetastasen wurden mit isolierter regionaler Perfusion oder TACE therapiert.

Zirkulierende Tumorzellen (CETCs/CTCs):

• CETCs/CTCs wurden vor der Behandlung in 14 von 21 Zyklen nachgewiesen, wobei deren Zahl in 11 Zyklen nach der Therapie abnahm und in einem Fall konstant blieb.
• Ein Anstieg der CETCs/CTCs trat in zwei Fällen auf, in denen die Dauer der Elektroporation die Dauer der Arzneimittelexposition überstieg, In einem dieser Fälle wurde der Primärtumor resektabel, die Patientin entwickelte aber 2 Monate später eine massive Lebermetastasierung.
• In sieben Fällen wurden weder vor noch nach der Behandlung CETCs/CTCs nachgewiesen.

Abb. 2: Ergebnisse für CETCs/CTCs.