MAGENKARZINOM

Eine peritoneale Ausbreitung ist bei Magenkrebs und palliativen Bedingungen häufig zu beobachten. Ist die systemische Chemotherapie gescheitert, sind nur mehr sehr begrenzte therapeutischen Optionen verfügbar. In der vorliegenden Studie wurde die Durchführbarkeit und Wirksamkeit der Regionalen Chemotherapie bei peritonealem metastasiertem Magenkarzinom untersucht.

Dabei wurden insgesamt 38 Patienten mit peritoneal metastasiertem Magenkarzinom eingeschlossen, davon 23 männliche und 15 weibliche, bei denen die vorangegangene systemische Chemotherapie versagt hatte und eine inoperable Erkrankung vorlag. Bei diesen Patienten wurden unter Anwendung der regionalen Chemotherapie in Form der isolierten hypoxischen abdominellen Stop-Flow-Perfusion, der Oberbauchperfusion und der intra-arteriellen Zytostatikainfusion insgesamt 114 Behandlungszyklen mit Cisplatin, Adriamycin und Mitomycin C durchgeführt. Dabei wurde keine signifikante behandlungsbedingte Toxizität festgestellt und es traten v.a. keine Nebenwirkungen mit einem Schweregrad von 3 oder 4 auf.

Die mit der Regionalen Chemotherapie erzielte mediane Überlebenszeit betrug 17,4 Monate, und bei Patienten, die sich zuvor einer Resektion des Magenkarzinoms unterzogen hatten, war das mediane Gesamtüberleben mit 23,5 Monaten sogar noch besser.

Insgesamt erwies sich die Regionale Chemotherapie als ein vielversprechender, sicherer und effizienter Therapieansatz bei diffus metastasiertem Magenkarzinom, dessen Evaluierung im Rahmen eines multimodalen Behandlungsansatzes in weniger fortgeschrittenen Stadien der Erkrankung ebenfalls gerechtfertigt scheint.

Die mit der Regionalen Chemotherapie erzielte mediane Überlebenszeit betrug 17,4 Monate, und bei Patienten, die sich zuvor einer Resektion des Magenkarzinoms unterzogen hatten, war das mediane Gesamtüberleben mit 23,5 Monaten sogar noch besser.

Insgesamt erwies sich die Regionale Chemotherapie als ein vielversprechender, sicherer und effizienter Therapieansatz bei diffus metastasiertem Magenkarzinom, dessen Evaluierung im Rahmen eines multimodalen Behandlungsansatzes in weniger fortgeschrittenen Stadien der Erkrankung ebenfalls gerechtfertigt scheint.

Das Magenkarzinom ist die weltweit 5-häufigste Krebserkrankung und weist in der Mehrzahl der Fälle bereits zum Zeitpunkt der Erstdiagnose eine peritoneale Ausbreitung auf oder es treten im Peritoneum Metastasen auf. Dementsprechend ist zumeist bereits eine palliative Behandlung angezeigt, die zu einem häufig unbefriedigenden Ergebnis führt und mit einem Gesamtüberleben (Overall Survival, OS) von weniger als sechs Monaten bei Best Supportive Care verknüpft ist.

In jüngerer Zeit haben neue systemische Chemotherapien vielversprechende Ergebnisse gezeigt. Zudem ist mittlerweile auch beim metastasierten Magenkarzinom eine Operation nicht mehr ausgeschlossen. Des Weiteren werden im Rahmen multidisziplinärer Tumorboards bei der Behandlung der Peritonealkarzinose des Magenkarzinoms, die hypotherme intraperitoneale Chemotherapie (HIPEC), die intraperitoneale Druck-Aerosol-Chemotherapie (PIPAC) und die wiederholte intraperitoneale Chemotherapie (RIPEC) diskutiert.

Nichtsdestotrotz ist der Patient in einer therapeutischen Sackgasse, wenn ein diffuser Rückfall auftritt und eine erneute Operation nicht möglich ist, ebenso wie nach einem Versagen der systemischen Chemotherapie und wenn der Allgemeinzustand zu schlecht ist, um eine tumorspezifische Therapie durchzuführen. Zudem wird die systemische Zweitlinientherapie sehr kritisch gesehen, weil neben dem onkologischen Aspekt vor allem die Lebensqualität als wichtigster Faktor bei der Behandlung von metastasierten Magenkrebs-Patienten berücksichtigt werden muss.

Die Regionale Chemotherapie ist ein onkologischer Ansatz mit einem sehr mild ausgeprägten Toxizitätsprofil und gleichzeitig sehr gutem Ansprechen des Tumors aufgrund der hohen zytotoxischen Wirkstoffkonzentration im isolierten Perfusionsbett. Zudem kann die Therapie bei Bedarf bei Anwendung der gleichen Technik auf begrenzte Regionen fokussiert werden, z.B. in Form der isolierten hypoxischen abdominellen Stop-Flow-Perfusion (HAP), der Oberbauchperfusion (UAP), der isolierten Thoraxperfusion (ITP) und der isolierten hypoxischen Beckenperfusion (HPP), sowie der intraarteriellen Infusion. Der bei der Regionalen Chemotherapie stark eingegrenzte Perfusionsbereich ermöglicht eine Potenzierung der Arzneimittelkonzentration direkt am Tumor im Vergleich zur konventionellen systemischen Chemotherapie, während zugleich die Gesamtdosierung des angewendeten Medikaments auf 20-50 % der systemisch verabreichten Dosis reduziert werden kann. Darüber hinaus kann mittels der Chemofiltration, welche im Anschluss an jede Behandlung durchgeführt wird, eine niedrige systemische Belastung mit entsprechend geringer systemisch-toxischer Wirkung erzielt werden.

Die Wirksamkeit der Regionalen Chemotherapie wurde bereits bei vielen Krebsarten nachgewiesen. Die vorliegende Studie berichtet über unsere institutionelle Erfahrung bei 38 Patienten mit weit fortgeschrittenem und metastasiertem Magenkarzinom, die sich einer Regionalen Chemotherapie nach Versagen einer systemischen Chemo unterzogen haben.

Es wurden insgesamt 39 Patienten mit einer Regionalen Chemotherapie behandelt, ein im Follow-Up verloren gegangener Patient wurde aus der Analyse ausgeschlossen. Alle Patienten hatten ein histologisch gesichertes Magenkarzinoms und zuvor noch keine Regionale Chemotherapie erhalten. Das Durchschnittsalter der Studienpopulation lag bei 54 Jahren (Bereich 37 bis 74) und es waren 23 (60 %) Männer und 15 (40 %) Frauen. Die Mehrzahl der Patienten (n = 22) zeigte einen stark eingeschränkten Allgemeinzustand mit einem Karnofsky-Index ≤ 60 % und außerdem hatten 18 (47 %) Patienten ubiquitären Aszites. Peritonealmetastasen waren bei allen Patienten vorhanden und 26 (68 %) hatten zusätzliche Metastasen an einer oder mehreren anderen Stellen.

Bei 18 Patienten (47 %) war zuvor eine Resektion des Magenkarzinoms erfolgt und die Hälfte der Patienten hatte eine fehlgeschlagene, meist platinbasierte systemische Chemotherapie hinter sich (10% mehr als nur eine systemische Chemotherapie). Vier Patienten (10 %) hatten sich bereits einer Strahlentherapie unterzogen und 12 (32 %) waren therapienaiv. Eine Zusammenfassung aller Eigenschaften der Studienpopulation ist in Tabelle 1 gezeigt.

Die klinische Behandlung erfolgte mit der isolierten hypoxisch abdominellen Perfusion (HAP), sowie nach spezifischem Bedarf mit der isolierten Oberbauchperfusion (Upper Abdominal Perfusion = UAP), der isolierten Thoraxperfusion (ITP), der isolierten Beckenperfusion (Hypoxic Pelvic Perfusion = HPP) oder der intraarteriellen Zytostatikainfusion. Details zum Ablauf der Behandlung und der jeweiligen Medikation sind der Original-Studie zu entnehmen.

Tabelle 1. Auflistung und Übersicht der Patienten-Charakteristika

Nebenwirkungen 

• Die Inzidenz des Auftretens allgemeiner Nebenwirkungen wie Übelkeit und Müdigkeit war sehr niedrig und deren Schweregrad sehr gering, sodass keine zusätzliche Medikation über den Standard der Regionale Chemotherapie-Nachbehandlung hinaus nötig wurde.
• Nebenwirkungen mit Schweregrad 3 und 4 traten nie auf.
• Das Auftreten einer Lymphfistel an der Leistenschnittstelle war die häufigste Nebenwirkung und trat in etwa 30 % der Fälle auf. Diese wurden sämtlich konventionell behandelt und es war keine erneute Operation zur Behandlung der Fistel erforderlich.
• Haarverlust, Hand-Fuß-Syndrom und Neuropathie traten nie auf

Tumoransprache

• Das Ansprechen auf die Behandlung wurde gemäß den RECIST-Kriterien erfasst. 45 % zeigten im CT ein partielles Ansprechen (PR) und in 27 % eine stable-disease (SD). Eine Progression (progressive-disease = PD) wurde in 6 der insgesamt 22 CT‘s beobachtet.
• Der Therapienutzen nach Behandlungszyklen aufgeschlüsselt zeigte ein partielles Ansprechen (PR) auf die Therapie bei 30 %, 40 % und 30 % für die Behandlungszyklen 2, 3 bzw. 4.
• Ein stabiler Krankheitsverlauf (stable-disease = SD) wurde in 33% und 67% für die Behandlungszyklen 2 und 3 beobachtet,
• Ein Fortschreiten der Krankheit (Progressive disease) lag bei 0%, 33%, 17%, 33% und 17% für die Behandlungszyklus 2, 3, 4, 5 und 6 vor.
• Eine PR und SD nach dem 5. Behandlungszyklus wurden nicht beobachtet.

Überlebenszeit

• Das mediane Gesamtüberleben (Overall Survival = OS) der beobachteten Patienten betrug 17,4 Monate und die Überlebensraten erreichten 73 %, 27 %, 8,1 % und 5,4 % in den Jahren 1, 2, 3 bzw. 4 und blieben bei 5,4 % im Jahr 6.
• Patienten, die sich vor der Regionalen Chemotherapie einer chirurgischen Resektion unterzogen hatten, hatten ein medianes Gesamtüberleben von 23,5 Monaten.
• Das mediane Gesamtüberleben ab dem Zeitpunkt der ersten Regionalen Chemotherapie betrug 6,7 Monate, wobei 17,3 % (N = 7) der Patienten auch noch nach einem Jahr lebten.
• Die vorangegangene systemische Behandlung hatte keinen großen Einfluss auf die Überlebenszeit nach Regionaler Chemotherapie.
• Auch Patienten mit bereits inoperabler Peritonealerkrankung und zusätzlichen Metastasen an anderer Stelle zum Zeitpunkt der Erstdiagnose hatten nach Regionaler Chemotherapie immer noch eine mediane Überlebenszeit von acht Monaten im Vergleich zu sechs Monaten bei Patienten mit Früherkennung und beispielsweise chirurgischer Resektion.
• Patienten, die sich vor Regionalen Chemotherapie einer systemischen Chemotherapie unterzogen hatten, zeigten danach ein medianes Gesamtüberleben (OS) von 6 Monaten, jene ohne systemische Vorbehandlung überlebten 8 Monate.
• Im Gegensatz dazu war das OS für Patienten mit oder ohne systemische Vorbehandlung 20 Monate bzw. 13,5 Monate.

Abb. 2 Überlebenskurve der ganzen untersuchten Kohorte.

Schlussfolgerung

Zusammenfassend bietet die Regionale Chemotherapie einen Therapieansatz mit geringer Toxizität und einem Überlebensvorteil gegenüber den derzeit empfohlenen systemischen Chemotherapie-Optionen bei metastasiertem, fortgeschrittenem Magenkarzinom. Weitere Studien sind erforderlich, um die Rolle der Regionalen Chemotherapie im multimodalen Management von Magenkarzinomen auch in weniger fortgeschrittenen Krankheitsstadien zu bewerten.